Därför ska vi lyssna på kroppens rytm

This page in English

Vår inre klocka styr oss mer än vi anar. Om årets Nobelprisbelönade upptäckt får ökat genomslag kan det ändra allt från när skoldagen ska starta till vilka mediciner vi tar och när.

Människor, djur, växter och till och med vissa bakterier och encelliga organismer har alla en inre klocka. Ett 24-timmarssystem som reglerar funktioner i cellerna så att de sker vid rätt tidpunkt för organismen. Detta kallas av forskarna för den cirkadiska rytmen efter latinets cirka diem – ”ungefär en dag”.

Anita Göndör, foto: Ulf Sirborn– Det är en anpassning till omgivningen. Vi har jordens rotation som skapar ljusa och mörka cykler och den cirkadiska rytmen har utvecklats för möjliggöra för organismerna att förutse och anpassa sig till dessa cykler, säger Anita Göndör, forskare vid institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet.

Konsekvenser av den cirkadiska rytmen är till exempel att delar av immunsystemet är extra aktivt sent under natten och mycket tidigt under morgonen, medan blodtryck, puls och kroppstemperatur är som högst på dagen. Lungfunktionen är allra bäst på eftermiddagen och sämst tolv timmar senare, i vargtimmen. Stresshormonet kortisol börjar stiga cirka 20-30 minuter innan man vaknar och ligger sedan högt fram till cirka klockan 23 då det faller, medan tillväxthormon istället utsöndras mest under natten.

Den cirkadiska rytmen kunde första gången visas redan under 1700-talets första hälft när den franska vetenskapsmannen Jean-Jacques d’Ortous de Mairan demonstrerade den i mimosaplantan som fortsatte att öppna sina blad på morgonen trots att den var placerad i mörker. Närmare 250 år senare, i början av 1970-talet hittades en gen som styr den cirkadiska rytmen av Seymour Benzer och Ronald J. Konopka. Ytterligare drygt två decennier senare kunde mottagarna av årets Nobelpris i fysiologi eller medicin, Jeffrey C. Hall, Illustration: Emma HanquistMichael Rosbash och Michael W. Young, visa hur den inre klockan fungerade rent molekylärt. Det handlar om en negativ återkopplingsmekanism där det protein som tillverkas av genen bromsar sin egen tillverkning när det når en tillräcklig koncentration. Sedan mitten av 1990-talet har många nya fynd gjorts och ny kunskap växer hela tiden fram, men forskningsfältet är väldigt ungt jämfört med många andra.

Anita Göndör och hennes forskargrupp har studerat den cirkadiska rytmen sedan 2014 och hon ser många utmaningar framför sig.

– Det finns mycket som vi inte vet. Till exempel förstår vi inte helt principerna som alstrar periodlängden om 24 timmar. Vidare finns det massor att upptäcka om hur olika cellulära processer, som ämnesomsättning och mekanisk signalering, samarbetar med den cirkadiska klockan för att skapa stabila dagliga rytmer, säger hon.

Klart är dock att det finns en central klocka i hjärnan – den suprachiasmatiska kärnan. Denna struktur tar in information om ljus och mörker från ögonen och justerar hela systemet. Det är den centrala klockan som ställer om systemet när man byter tidszon vid resor över Atlanten till exempel. Men riktigt hur den styr och kommunicerar med kroppens övriga celler, som har egna klockfunktioner, är inte klart.

Illustration: Emma HanquistOlika människor har också olika preferenser när det gäller den cirkadiska rytmen, vissa är lärkor som vaknar tidigt och är sedan trötta på kvällen medan andra är nattugglor som är piggare på kvällen och tröttare på morgonen, forskarna säger att de tillhör olika kronotyper. Många forskare söker efter de genetiska förklaringarna bakom kronotyperna, samtidigt som man också vet att preferenser för tidigt sänggående och uppvaknande inte nödvändigtvis behöver vara konstant genom livet. Till exempel är det tydligt visat att ungdomar generellt har en senarelagd cirkadisk rytm och går och lägger sig senare på kvällen och är tröttare på morgonen, något som sedan försvinner när de blir äldre.

Den moderna människans möjlighet att kunna vara uppe senare på kvällen, tack vare glödlampans ljus, är dock något som forskarna nu alltmer börjar förstå kan leda till problem.

Det är visat i studier hos människor att en förskjuten dygnsrytm kan leda till förändringar i glukostoleransen, insulinkänsligheten och aptitkontrollen, något som i sin förlängning kan leda till fetma och diabetes. Man har även sett en ökad risk för cancer, depression och andra psykiatriska åkommor samt hjärt-kärlsjukdom hos personer som förskjutit dygnsrytmen, exempelvis på grund av skiftarbete.

– Det elektriska ljuset har en omfattande effekt på vårt cirkadiska system, säger Anita Göndör.

Mycket talar alltså för att möjligheten att förskjuta den naturliga dag/natt-cykeln med elektriskt ljus är skadlig för oss och något som borde undvikas. Men frågan är om det är praktiskt möjligt, eller ens önskvärt, att vrida klockan tillbaka till tiden före glödlampan i våra moderna samhällen.

– Jag vet inte om jag skulle vilja gå och lägga mig när solen går ner. Vad skulle hända i Sverige på vintern om alla gick och lade sig klockan tre på eftermiddagen? Hela produktionen skulle stanna. Det är förstås helt orealistiskt, säger Barbara Canlon, professor vid institutionen för fysiologi och farmakologi vid Karolinska Institutet.

Istället, menar hon, att vår moderna livsstil med all sannolikhet är här för att stanna, liksom konsekvenserna av den.

– En förskjutning av den cirkadiska rytmen orsakar en långsiktig stress som i sin tur orsakar andra problem, så direkt och indirekt leder detta till ett antal hälsoproblem. Men vi får helt enkelt lära oss att leva med dem, säger hon.

Samtidigt menar hon att vissa saker i samhället skulle kunna gå att förbättra utan att det får så omfattande effekter på samhällsstrukturen. Som att anpassa skoltiderna till ungdomars senarelagda cirkadiska rytm till exempel, som gör att de regelmässigt är alltför trötta 8:30 när skolan börjar.

– Man skulle kunna starta skolan vid halvtio istället, säger hon.

Samtidigt är mycket fortfarande okänt kring hur känsliga olika människor är för förskjutningar i den inre klockan. Det finns en intressant hypotes som baseras på att allt mer forskning pekar på att mängden dagsljus under den period man föds och har sin tidiga utveckling har en långvarig effekt på stabiliteten i den cirkadiska rytmen. Hypotesen går ut på att de som är födda på sommaren med en lång dag och kort natt har lättare att anpassa sig till säsongsväxlingar, skiftarbete och jet lag jämfört med de som är födda på vintern med en kort dag och lång natt.

– Det finns mängder med möss- och råttstudier på detta. När det gäller människor behövs det större studier, men det finns trender som visar att vissa sjukdomar kan påverkas av såväl årstid som latitud under födelsen, eftersom det bestämmer dagsljuslängden, säger Anita Göndör.

Illustration: Emma HanquistEn helt annan aspekt på den cirkadiska rytmen är det faktum att om kroppens celler förändrar sina funktioner över tiden på dygnet så kan det finnas olika tider som är olika lämpliga att inta läkemedel på. Forskningsområdet kallas kronofarmakologi och är också det relativt nytt. Det tillämpas dock redan framgångsrikt inom cancervården för att optimera attackerna på cancercellerna när de delar sig som mest. Celldelningen kan skilja sig över dygnets timmar och därmed utnyttjas för att skilja ut friska och cancersjuka celler vid olika tidpunkter. På så sätt kan behandlingen ge både bättre effekt och färre biverkningar. På samma sätt används kronofarmakologi inom reumatologin där man kan ge inflammationshämmande kortison på natten när den inflammatoriska processen är som mest aktiv.

Barbara Canlon har forskat kring örat och hörselskador under hela sin forskarkarriär. Mer eller mindre av en slump började hon, tillsammans med kollegan Gabriella Lundkvist, leta efter en eventuell cirkadisk rytm i öronen på möss.

– Och vi fann en tydlig rytm. Aktiviteten ökade på natten och minskade på dagen eftersom möss är nattaktiva djur. Dittills hade ingen någonsin ens ställt sig frågan om det fanns en dygnsvariation i örat, säger hon.

Forskarna kunde sedan visa att mössens öron är känsligare för ljudtrauma under sin aktiva period på natten än vad de är på dagen. Överfört till människan borde det förhålla sig tvärtom, resonerar forskarna vidare.

– Människans aktiva fas är på dagen och vilotiden är på kvällen/natten så därför borde våra öron vara känsligare på dagen, säger Barbara Canlon.

Det skulle innebära att det är skadligare att utsätta öronen för starka ljud, som till exempel en rockkonsert, på dagen jämfört med på kvällen.

Hon menar också att de nya fynden om örats cirkadiska rytm måste få som konsekvens att man börjar väga in tankar om kronofarmakologi även i behandlingen av hörselskador.

Behandlingen görs med steroider som samverkar med kroppens hormoner som i sin tur varierar över tid. Barbara Canlon menar att man då måste veta om man vill ge behandlingen när de kroppsegna hormonerna är höga eller låga.

– Steroider är relaterade till kortisol, som binder till glukokortikoidreceptorn, och hela denna process är tidsreglerad. Det kommer alltså att fungera mer eller mindre väl beroende på när behandlingen ges, säger hon.

Med detta nya synsätt menar hon att det finns möjlighet att effektivisera läkemedelsbehandlingen för de hörselskadade patienterna.

Andrea Carmine Belin, foto: Ulf SirbornAtt effektivisera läkemedelsbehandlingen är också målsättningen för Andrea Carmine Belin, docent vid institutionen för neurovetenskap vid Karolinska Institutet. Hon forskar på sjukdomen Hortons huvudvärk, en ganska ovanlig och svårartad huvudvärk med okänd orsak som drabbar cirka en av tusen personer. Sjukdomen är vanligare hos män än hos kvinnor och brukar debutera i 20 till 40 årsåldern och klingar ofta av efter 65. Det är alltså en sjukdom som är väldigt tydligt knuten till arbetsför ålder och som också har tydliga kopplingar till den cirkadiska rytmen.

– En majoritet av patienterna, cirka två tredjedelar, anger att de får sina attacker vid samma klockslag varje dygn. Oftast får de attacker mellan klockan 02 och 04 på natten och minst vanligt är det mitt på dagen. Patienter har rapporterat att om de reser västerut, till Nordamerika, så förskjuts attacken till samma tid, lokal tid, säger hon.

Andrea Carmine Belin och hennes forskargrupp har nu funnit en stark koppling till en variant av en gen som påverkar sömnlängd – CLOCK-genen.

– De som har den här genetiska varianten fick en mycket högre aktivitet av CLOCK-genen. Så det är något som sker på dygnsrytmnivå, säger hon.

Hortons huvudvärk brukar ibland kallas självmordshuvudvärk eftersom smärtan är så stark. Andrea Carmine Belin berättar om en nyligen genomförd enkätstudie där 1 500 Hortonpatienter ombads gradera upplevd smärta på en tiogradig skala. Migrän angavs till 5,4, skottskada till 6,3, barnafödsel upplevdes som 7,3 och ett Hortonanfall skattades till 9,7 på den tiogradiga skalan.

De flesta har en episodisk variant av huvudvärken där perioder av skov som kan vara mellan veckor och månader avlöses med helt symtomfria perioder som kan vara i flera år. Cirka var tionde har en kronisk variant som saknar symtomfria perioder längre än en månad per år.

Det finns behandling. Migränmedicin hjälper en del, litium, som normalt används vid bipolär sjukdom, har en förebyggande effekt för framför allt kroniker och i vissa fall kan det fungera att behandla akut med syrgas, men effekten av läkemedelsbehandlingen är i många fall otillräcklig. Något som Andrea Carmine Belin tror kan bero på att kunskapen om de olika varianterna av sjukdomen är ofullständig samt att effekterna av läkemedel kan variera över dygnet.

– Sjukdomen delas nu in i episodisk och kronisk Hortons huvudvärk. Men jag tror att det finns ännu fler subtyper, som till exempel de som har dygnsrytmsreglerade attacker, säger hon.

Andrea Carmine Belin försöker nu hitta mönster för att lättare kunna känna igen de patienter som verkligen har nytta av olika behandlingar samt när på dygnet de bör tas för bästa effekt.

Anita Göndör och hennes forskargrupp har istället studerat hur Nobelpristagarnas modell fungerar i cellkärnan. De har kunnat visa hur två proteiner styr aktiviteten av cirkadiska gener genom att transportera dem ifrån ett aktivt tillstånd i cellkärnans centrum till ett inaktivt i cellkärnans utkant. Denna information är ytterligare en pusselbit till förståelsen av hur det cirkadiska systemet fungerar.

I samband med detta fynd undersöker hon nu om cancerceller kan kapa det cirkadiska systemet för att lättare kunna anpassa sig till förändringar i sin omgivning. Något som skulle kunna användas för att utveckla framtida behandlingar mot cancer.

I en framtid ser Anita Göndör hur man undersöker den inre klockan hos cancerpatienter för att avgöra både vilken behandling som ska ges och när.

Hon menar också att den inre klockan kommer att bli lika naturlig i framtida studier som det idag är att skilja mellan effekter hos kvinnor och män, barn och gamla.

– Det kommer helt enkelt vara omöjligt att göra studier utan att ta hänsyn till det cirkadiska systemet. Denna framtidsvision är inte så långt borta som man kan tro. Eftersom tanken och medvetenheten om detta har väckts i och med årets Nobelpris, är jag väldigt optimistisk inför framtiden, säger Anita Göndör.

Text: Fredrik Hedlund, först publicerad i Medicinsk Vetenskap nr 4 2017

 

Länkar